本報記者 王 丹

心腦血管疾病患者等高危病人接受外科手術，很容易受到心腦缺血再灌注損傷的威脅，嚴重者可最終導致殘疾或死亡。如何在圍手術期加強對高危手術患者心腦細胞的保護，一直是世界麻醉學領域研究的重點。

　　由第四軍醫大學西京醫院院長熊利澤教授領銜的科研團隊，歷經23年探索，終于找到了決定心腦細胞生死命運的拐點，并將基礎研究成果付諸臨床實踐，拯救了千萬人的生命，作出了幾乎可以改寫世界麻醉學歷史的貢獻。其成果“心腦保護的關鍵分子機制及圍術期心腦保護新策略”近日榮獲2011年度國家科技進步獎一等獎。

目光“向內”

　　“現在看來，我們的成功首先得益于最初沒有從眾，選擇心腦保護外源性機制為研究重點，而是另辟蹊徑從內源性保護機制入手；另一方面，也得益于23年來，我們沒有因為學術界不斷推出的新分子、新靶點而隨波逐流，而是從未動搖地以解決圍手術期心腦損害這一臨床問題為核心，以揭秘內源性分子機制為主攻方向持續努力。”熊利澤這樣總結團隊的成功秘訣。

　　據介紹，心腦缺血再灌注損傷，是指患者在術中或術后，因心腦血液突然中斷或血供減少，以及血液再灌注所造成的一系列損傷，輕者可致一過性心、腦、神經功能減弱或喪失，重者可引起心肌死亡或腦細胞死亡，最終導致患者殘疾或死亡。但至今在臨床上對其仍沒有統一的干預手段和策略。有統計顯示，目前我國部分手術的圍術期缺血再灌注損傷發生率高達20%~30%，死亡率為5%~10%。

　　“患有心腦血管基礎疾病而接受任何外科手術，無嚴重的心腦血管基礎疾病但接受頸內動脈剝脫手術等大型心、腦手術，以及既有基礎疾病同時還要接受高風險心腦手術的患者，均為心腦缺血再灌注損傷的高風險人群。”熊利澤說，雖然從上世紀40年代起，各國科學家便陸續提出了低溫、激素、甘露醇等多種心腦保護措施，但在隨后的大規模臨床應用過程中，上述方法大多被證明存在缺陷。例如低溫容易使患者并發感染、心律失常等疾病，大劑量激素則易引起血糖升高、股骨頭壞死等問題。截至目前，只有亞低溫、抗氧化藥物、鈣離子通道阻斷劑等少數方法在繼續使用，各醫療機構也用法不一。

　　熊利澤說，從上世紀60年代起，多國科學家便將目光集中在圍術期心腦保護的外源性機制上，試圖通過研究出新藥對患者進行干預。他所在團隊則決定從內源性機制入手進行研究。

　　1986年，世界著名的《循環》雜志發表了一篇美國科學家Murry撰寫的研究論文，他發現如果預先給犬的心臟一個短暫的缺血，再在30分鐘后進行長時間的阻斷，犬心臟出現梗塞的面積遠遠小于單獨一次的長時間阻閉，這個方法被命名為“缺血預處理”，這一現象被定名為“缺血耐受”。人們在日常生活中也不難發現，平時病病歪歪的人往往活得更久，而身強力壯的人在一次較大的刺激后，更容易并發心腦損傷，很快去世。

　　人體內是不是有一種內源性的保護機制在起作用？是否機體在受到損傷刺激時就會逐漸調動自身的保護機制，提高耐受力？細胞內保護信號與凋亡信號的競爭是否就是決定缺血細胞命運的關鍵？受此啟發，熊利澤及其研究團隊從1988年起便致力于心腦細胞內源性保護關鍵分子機制研究，試圖為直接激活內源性保護通路、抑制細胞凋亡，從而實施臨床干預提供新依據及新策略。

揭秘心腦細胞“生存信號”

　　對于23年的心腦保護研究之路，熊利澤將貫穿始終的基礎研究分為3個階段，并認為是一個逐步深入的過程。

　　第一個階段，在機體內尋找到哪些信號分子、信號通路或者靶點能夠使缺血心腦細胞生存。研究團隊通過對108種信號分子進行系統篩選，在國際上首次發現激活細胞PI3K-Akt-cNOS“生存信號”是心腦保護共同關鍵分子機制，脂聯素-Trx軸是其調控的關鍵分子樞紐。在國際上首次發現胰島素可直接激活“生存信號”通路發揮細胞保護作用，提出GIK心腦保護的胰島素學說。

　　第二個階段，找到激活內源性信號通路方法和措施，進行有效干預。科研人員經過大量動物實驗，在國際上首次發現了適用于臨床的高壓氧、電針、氟醚類麻醉藥3種非缺血預處理方法，并首次提出缺血后處理概念，為圍術期心腦保護篩選出安全有效的新措施。

　　第三個階段，尋找評價心腦保護措施有效性的分子標志物，對干預手段進行客觀評估。科研團隊在國際上首次發現血漿脂聯素（APN）和抗氧化酶（SOD、CAT）含量，可準確反映以抗氧化/硝化調節為核心的內源性“生存信號”激活狀態，確立了以SOD、CAT及脂聯素為主的保護效應評估指標，為實現高危患者篩選與干預方案優化奠定了基礎。

　　“自信是一種十分重要的科研精神。”熊利澤說，早在上世紀六七十年代，美國科學家便提出了GIK心腦保護的“極化學說”和“葡萄糖學說”，并延續使用了40余年。然而，課題組通過兔、犬等多種動物實驗確證，胰島素是GIK發揮細胞保護作用的關鍵成分，而非傳統理念中的葡萄糖和鉀離子。憑借扎實的研究數據和理論基礎，相關論文在著名醫學雜志《循環》上發表，國際著名心臟病學家、GIK作用機制“葡萄糖學說”提出者Opie教授也撰文對該學說給予了肯定。

　　據介紹，目前該研究團隊發表的SCI論文被《柳葉刀》、《美國醫學會雜志》等SCI期刊引用已達900次，其研究成果被編入包括《圍術期器官保護》等權威專著在內的39部英文著作。

向臨床轉化不打退堂鼓

　　“由基礎向臨床推進的過程，是整個研究耗時最長、阻礙最多、難度最大的階段，但也是這一課題最有意義、貢獻最大的一部分。”熊利澤說。

　　一個真實的故事讓熊利澤至今難忘。2006年年底，整個研究團隊正為逐步將基礎研究成果推向臨床進行驗證，其中一項臨床研究涉及高壓氧預處理對于冠脈搭橋患者心腦保護的影響。根據研究方案要求，患者在術前5天每天都要到高壓氧艙進行1次預處理，最后再評價其在術中和術后發生心腦損傷的情況。而這一臨床研究的主要實施者，是熊利澤的一名博士研究生。

　　“學生最初就有一些畏難情緒，想到要游說外科大夫配合臨床研究，要說服患者到高壓氧艙接受干預，覺得這項研究根本無法進行。”為此，熊利澤親自帶著學生與醫生、患者溝通，在導師的鼓勵下，這名學生為了緩解患者的緊張情緒，每一次都陪著患者在高壓氧艙呆上2個小時。雖然1年多的研究時間，他游說到的符合入選標準的患者只有50余名，但最終研究成果在國際上首次證實高壓氧術前預處理對于體外循環下的冠脈搭橋手術病人有著心腦保護作用，文章發表在國外期刊《心胸及血管麻醉雜志》上。

　　“‘心動就要行動’這句話說起來很簡單，做起來卻不容易。”熊利澤告訴記者，正是由于研究團隊強有力的行動力，目前課題組已在心臟手術、顱腦手術、脊髓手術等患者中開展了12項前瞻、隨機、對照的臨床試驗研究，納入患者2000余人，分別驗證了3種非缺血預處理措施、胰島素強化治療及腺苷后處理等干預手段的臨床應用效果。同時，在國際上首次創建了以“預處理—胰島素強化—腺苷后處理”為特色的圍術期心腦保護序貫新策略，使經典的亞低溫、大劑量激素相結合的圍術期心腦損傷保護措施得到有益補充。

　　據統計，目前熊利澤領銜的科研團隊在心腦保護領域，所探索出的手術前、中、后序慣性的研究成果，已經在全國26個省（市）51所三級甲等醫院推廣應用，累計服務高危手術患者5萬余名，根據對其中31481名患者的臨床研究統計顯示，上述創新性方法使患者術后心、腦相關并發癥發生率由19%降至5.1%，死亡率由5%降至1.8%。

下一步，熊利澤將帶領科研團隊把圍手術期心腦保護策略瞄準糖尿病、高血壓、代謝異常等病理狀態下的人群。

來源：健康報2012年2月16日2版

http://www.jkb.com.cn/document.jsp?docid=274482